浸大通讯

研究发现饱腹感调节机制及治疗肥胖药物标靶

2022年5月30日

肥胖症是全球健康疾病，能引致心血管疾病与糖尿病等致命疾病。尽管肥胖症在许多国家和香港非常普遍，市场上有效的药物却很少。

浸大领导的研究团队发现，一种名为「膜1型基质金属蛋白酶」 （MT1-MMP）的蛋白水解酶，在饱腹感的调节机制中扮演重要角色，为研发治疗肥胖症的创新药物提供一个极具潜力的标靶。研究结果已刊登于科学期刊《Nature Metabolism》。

饥饿游戏

为研究MT1-MMP的作用，浸大中医药学院教学研究部助理教授王凯亮博士，以及临床部主任、曾肇添中医药临床研究教授卞兆祥教授领导研究团队，进行小鼠模型实验。研究人员向一批饱腹神经元中缺失了MT1-MMP的转基因小鼠，以及另一批属对照组的普通小鼠喂饲高脂肪食物。

在16周后，缺失了MT1-MMP的小鼠与对照组相比，其食物摄取量和增加的体重分别少10%和50%，葡萄糖和血浆胰岛素水平亦较低。结果显示，缺乏MT1-MMP可避免小鼠出现因进食高脂肪食物而引致肥胖。

研究团队进一步发现，在肥胖小鼠中涉及食欲及体重管理的大脑区域，MT1-MMP的活性有所增加，反映 MT1-MMP活性增加可能是导致体重持续上升的风险因素。

分子生物学研究

为了解MT1-MMP抑制大脑发出饱腹感讯号的机制，研究团队进行了一系列利用动物模型和细胞培植的分子生物学实验。

实验结果显示在MT1-MMP活跃的细胞中，「GDNF家族受体α样」（GFRAL）的水平明显减少。GFRAL是大脑内的神经元受体，当激素「生长及分化因子15」（GDF15）与之结合，便会发出饱腹感讯号，从而协助调节食量。研究团队认为，MT1-MMP把GFRAL从脑神经元的表面移除，阻止了GDF15与GFRAL的结合，从而妨碍神经元发出饱腹感讯号，引致体重增加甚至肥胖风险。

治疗肥胖症的新药靶点

根据卫生署在2014/15年进行的人口健康调查，年龄介乎15至84岁的香港人当中，约30% 属于肥胖，另有20%过重，相关数据于其他地方如美国更高。

鉴于肥胖症在全球日趋普遍并影响人类健康，研发有效的创新药物极为重要。研究人员遂进一步探索假如透过药理学方法抑制MT1-MMP在体内的活性，能否以MT1-MMP作为治疗肥胖症的标靶。

研究人员在肥胖小鼠身上使用能抑制MT1-MMP的特定中和抗体后，其代谢参数包括食量、葡萄糖耐量、体重，均有明显改善。结果显示MT1-MMP有潜力作为治疗标靶，以开发治疗肥胖症的创新药物。

王博士说：「研究结果确立了MT1-MMP在调控饱腹感的角色，并初步显示了这种蛋白水解酶是治疗肥胖症的有效标靶。在研发有效治疗肥胖症药物的过程中，以药物抑制MT1-MMP是可行的策略。」