浸大通讯

用于成骨治疗的新型适配子药物有望治疗骨质疏松症

2022年12月19日

骨质疏松症是一种代谢疾病，会导致骨质密度和强度下降，骨骼因而变得脆弱并更容易折断。成骨不全症又称「脆骨症」或「玻璃骨」，则是一种罕见的先天性遗传病，特点是骨骼极之脆弱。而硬骨抑素已被识别为这两种病症的治疗标靶。

硬骨抑素是一种抑制骨骼形成的蛋白，通过对抗调节负责骨骼组织再生的干细胞的「Wnt 信号通路」，从而抑制骨骼形成。另一方面，硬骨抑素亦具备保护心血管系统的作用。

美国食品药物管理局（FDA）曾于2019 年批准使用抑制硬骨抑素的单抗药物，以治疗绝经后骨质疏松症。然而，临床试验结果显示，单抗药物会导致心脏病发、中风和心血管疾病致死的风险增加。

浸大领导的研究团队发现一个成骨治疗的分子标靶，并开发出相应的适配子药物，作为硬骨抑素抑制剂，为开发有效的骨质疏松症和成骨不全症新一代治疗方案带来希望。相关研究结果已刊登于国际学术期刊《Nature Communications 及Theranostics》。

研究团队由黄英豪博士中医药教授兼整合生物信息医学与转化科学研究所所长吕爱平教授、罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所所长张戈教授、以及浸大粤港澳大湾区适配子转化医学与药物发现国际合作平台经理兼中医药学院助理教授于媛媛博士领导。

识别「loop3」为新治疗标靶

研究团队透过基因学研究方法，发现当硬骨抑素失去位于其核心区域的「loop3结构域」，它对Wnt信号通路的对抗作用会被抑制，但其心血管保护作用则不受影响。这暗示了loop3结构域可作为抑制硬骨抑素的分子标靶，同时保留硬骨抑素的心血管保护功能。

研究人员进而筛选可特别抑制硬骨抑素loop3的适配子。适配子是单链脱氧核糖核酸或核糖核酸分子，可以选择性地与分子靶标结合，抑制蛋白质之间的相互作用。他们采用组合技术筛选出适配子「aptscl56」，作为以 loop3结构为标靶的潜在硬骨抑素抑制剂。

筛选适配子作安全有效硬化素抑制剂

研究团队分别用绝经后骨质疏松大鼠模型和成骨不全小鼠模型测试aptscl56 的治疗效能，发现它在两种模型中都可以有效促进骨骼形成，同时不会增加大鼠和小鼠患上心血管疾病的风险，例如主动脉瘤和动脉粥样硬化。

然而，尽管在医学上使用适配子药物有一定优点，例如对温度的稳定性和易于合成，但它们很容易快速降解和被肾脏过滤。研究团队于是对aptscl56的化学特性作出一些调整，制作出一种半衰期更长的适配子「Apc001」。团队证明Apc001可促进骨质疏松症大鼠和成骨不全症小鼠的骨骼形成，增加骨骼重量、改善骨骼微结构的完整性，并改善骨骼的活动能力。

适配子Apc001已于2019年获得美国食品药物管理局的孤儿药认定，以治疗成骨不全症。新药目前处于临床研究前开发阶段，研究团队计划在2024年开始在美国和内地作临床试验。

吕爱平教授说：「我们为成骨治疗寻找其他药物的选择，是学术界、业界和政府三方合作的一个好例子。研究工作部分是与本地生物科技公司合作进行，并得到创新及科技基金支持。内地的生物科技公司则参与了某些适配子开发的研究，例如毒理学测试。这些合作将继续带来更大的协同效应和丰硕成果。」