浸大通訊

用於成骨治療的新型適配子藥物有望治療骨質疏鬆症

2022年12月19日

骨質疏鬆症是一種代謝疾病，會導致骨質密度和強度下降，骨骼因而變得脆弱並更容易折斷。成骨不全症又稱「脆骨症」或「玻璃骨」，則是一種罕見的先天性遺傳病，特點是骨骼極之脆弱。而硬骨抑素已被識別為這兩種病症的治療標靶。

硬骨抑素是一種抑制骨骼形成的蛋白，通過對抗調節負責骨骼組織再生的幹細胞的「Wnt 信號通路」，從而抑制骨骼形成。另一方面，硬骨抑素亦具備保護心血管系統的作用。

美國食品藥物管理局（FDA）曾於2019 年批准使用抑制硬骨抑素的單抗藥物，以治療絕經後骨質疏鬆症。然而，臨床試驗結果顯示，單抗藥物會導致心臟病發、中風和心血管疾病致死的風險增加。

浸大領導的研究團隊發現一個成骨治療的分子標靶，並開發出相應的適配子藥物，作為硬骨抑素抑制劑，為開發有效的骨質疏鬆症和成骨不全症新一代治療方案帶來希望。相關研究結果已刊登於國際學術期刊《Nature Communications 及Theranostics》。

研究團隊由黃英豪博士中醫藥教授兼整合生物信息醫學與轉化科學研究所所長呂愛平教授、羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所所長張戈教授、以及浸大粵港澳大灣區適配子轉化醫學與藥物發現國際合作平台經理兼中醫藥學院助理教授于媛媛博士領導。

識別「loop3」為新治療標靶

研究團隊透過基因學研究方法，發現當硬骨抑素失去位於其核心區域的「loop3結構域」，它對Wnt信號通路的對抗作用會被抑制，但其心血管保護作用則不受影響。這暗示了loop3結構域可作為抑制硬骨抑素的分子標靶，同時保留硬骨抑素的心血管保護功能。

研究人員進而篩選可特別抑制硬骨抑素loop3的適配子。適配子是單鏈脱氧核糖核酸或核糖核酸分子，可以選擇性地與分子靶標結合，抑制蛋白質之間的相互作用。他們採用組合技術篩選出適配子「aptscl56」，作為以 loop3結構為標靶的潛在硬骨抑素抑製劑。

篩選適配子作安全有效硬化素抑製劑

研究團隊分別用絕經後骨質疏鬆大鼠模型和成骨不全小鼠模型測試aptscl56 的治療效能，發現它在兩種模型中都可以有效促進骨骼形成，同時不會增加大鼠和小鼠患上心血管疾病的風險，例如主動脈瘤和動脈粥樣硬化。

然而，儘管在醫學上使用適配子藥物有一定優點，例如對溫度的穩定性和易於合成，但它們很容易快速降解和被腎臟過濾。研究團隊於是對aptscl56的化學特性作出一些調整，製作出一種半衰期更長的適配子「Apc001」。團隊證明Apc001可促進骨質疏鬆症大鼠和成骨不全症小鼠的骨骼形成，增加骨骼重量、改善骨骼微結構的完整性，並改善骨骼的活動能力。

適配子Apc001已於2019年獲得美國食品藥物管理局的孤兒藥認定，以治療成骨不全症。新藥目前處於臨床研究前開發階段，研究團隊計劃在2024年開始在美國和內地作臨床試驗。

呂愛平教授說：「我們為成骨治療尋找其他藥物的選擇，是學術界、業界和政府三方合作的一個好例子。研究工作部分是與本地生物科技公司合作進行，並得到創新及科技基金支持。內地的生物科技公司則參與了某些適配子開發的研究，例如毒理學測試。這些合作將繼續帶來更大的協同效應和豐碩成果。」