浸大通讯

新发现助研发新冠标靶药

2023年3月28日

过去数年，全球遭受2019冠状病毒病蹂躏，研发疫苗和药物成为科学家首要任务，而开发2019冠状病毒病药物其中两大挑战，分别是如何提高对免疫系统较弱患者的疗效，以及维持药物在不同病毒株中的效用。因此，了解新型冠状病毒（SARS-CoV-2）进入细胞的机制，对抑制病毒的传播以及寻找新的治疗方案至为重要。

新型冠状病毒需要以人类细胞膜上的蛋白质「血管紧张素转换酶2」（ACE2）作为受体，使其得以进入细胞。曾有研究发现，新型冠状病毒能够借助可溶性ACE2，感染只有少量ACE2表现的器官。可溶性ACE2与新型冠状病毒结合后，能将病毒带到只有少量ACE2表现的细胞，并帮助病毒进入这些细胞。

由浸大中医药学院助理教授王凯亮博士带领的研究团队，与香港大学微生物学系助理教授袁硕峰博士合作，研究产生可溶性ACE2的生理调节机制与新冠病原的关系。

MT1-MMP调节新型冠状病毒进入细胞

研究团队发现，感染新型冠状病毒会导致更多MT1-MMP被激活。MT1-MMP是一种蛋白酶，对许多生理过程十分重要，会令可溶性ACE2从带有ACE2的细胞中释放出来。可溶性ACE2继而与新型冠状病毒的刺突蛋白结合，并将病毒运送至未受感染且只有少量ACE2表现的细胞。

另外，实验品种小鼠（C57BL/6 小鼠）由于体内ACE2与新冠病毒刺突蛋白不能结合，所以先天性不容易受新冠病毒感染，但研究团队证明，在小鼠注入人类可溶性 ACE2后，能令牠们的肺部受到感染。研究结果揭示，病毒「劫持」宿主酶以增强其传染性并引发多器官感染的机制。

抗体3A2抑制MT1-MMP活动

为研究MT1-MMP的作用，以及它如何影响病毒感染，研究团队使用人类细胞培育「类器官」，即一种在体外培植的三维组织结构，用作在实验室中模拟不同器官。

研究发现，使用单克隆抗体3A2抑制MT1-MMP的活动，能有效减少可溶性ACE2的水平，并将人类肺、心脏和肝脏类器官中新型冠状病毒的感染程度降低六至八成。此实验在新型冠状病毒的原始菌株，以及主要变种如Delta和Omicron上进行，结果也相约。研究结果显示，MT1-MMP是人体内调节新型冠状病毒进入细胞的主要因素，亦是新冠药物的潜在治疗标靶。研究成果已刊登于期刊《Nature Communications》。

研究人员进一步测试把3A2应用于受新冠感染小鼠的效果。由于高龄是新冠重症和死亡的主要风险因素，所以实验采用老年小鼠。结果显示，3A2把新型冠状病毒的数量减少近九成，并显著减轻由感染引起的肺组织破坏。

MT1-MMP作为治疗标靶

王博士说：「3A2有很大潜力开发成有效治疗新冠的药物，因为它旨在抑制MT1-MMP的活动，并非增强患者的免疫力，或直接对付病毒。

「我们之前发表的研究，证明3A2还可预防肥胖和糖尿病，即新冠重症和死亡的两个主要风险因素。因此，3A2可能特别适合高危群组，包括高龄和有代谢功能障碍的病人。它亦可能对未来出现的冠状病毒有效，因为对许多细胞进入机制相类似的病毒而言，ACE2都是它们的门户。而在把3A2应用于人类之前，尚需作进一步的研究和实验。」