新发现助研发新冠标靶药

2023年3月28日

20230320 20230320
中医药学院王凯亮博士(左)及郭轩铭博士介绍有关新冠病毒进入细胞的机制及治疗标靶的研究成果。

 

过去数年,全球遭受2019冠状病毒病蹂躏,研发疫苗和药物成为科学家首要任务,而开发2019冠状病毒病药物其中两大挑战,分别是如何提高对免疫系统较弱患者的疗效,以及维持药物在不同病毒株中的效用。因此,了解新型冠状病毒(SARS-CoV-2)进入细胞的机制,对抑制病毒的传播以及寻找新的治疗方案至为重要。

新型冠状病毒需要以人类细胞膜上的蛋白质「血管紧张素转换酶2」(ACE2)作为受体,使其得以进入细胞。曾有研究发现,新型冠状病毒能够借助可溶性ACE2,感染只有少量ACE2表现的器官。可溶性ACE2与新型冠状病毒结合后,能将病毒带到只有少量ACE2表现的细胞,并帮助病毒进入这些细胞。

由浸大中医药学院助理教授王凯亮博士带领的研究团队,与香港大学微生物学系助理教授袁硕峰博士合作,研究产生可溶性ACE2的生理调节机制与新冠病原的关系。

MT1-MMP调节新型冠状病毒进入细胞

研究团队发现,感染新型冠状病毒会导致更多MT1-MMP被激活。MT1-MMP是一种蛋白酶,对许多生理过程十分重要,会令可溶性ACE2从带有ACE2的细胞中释放出来。可溶性ACE2继而与新型冠状病毒的刺突蛋白结合,并将病毒运送至未受感染且只有少量ACE2表现的细胞。

另外,实验品种小鼠(C57BL/6 小鼠)由于体内ACE2与新冠病毒刺突蛋白不能结合,所以先天性不容易受新冠病毒感染,但研究团队证明,在小鼠注入人类可溶性 ACE2后,能令牠们的肺部受到感染。研究结果揭示,病毒「劫持」宿主酶以增强其传染性并引发多器官感染的机制。

抗体3A2抑制MT1-MMP活动

为研究MT1-MMP的作用,以及它如何影响病毒感染,研究团队使用人类细胞培育「类器官」,即一种在体外培植的三维组织结构,用作在实验室中模拟不同器官。

研究发现,使用单克隆抗体3A2抑制MT1-MMP的活动,能有效减少可溶性ACE2的水平,并将人类肺、心脏和肝脏类器官中新型冠状病毒的感染程度降低六至八成。此实验在新型冠状病毒的原始菌株,以及主要变种如Delta和Omicron上进行,结果也相约。研究结果显示,MT1-MMP是人体内调节新型冠状病毒进入细胞的主要因素,亦是新冠药物的潜在治疗标靶。研究成果已刊登于期刊《Nature Communications》。

研究人员进一步测试把3A2应用于受新冠感染小鼠的效果。由于高龄是新冠重症和死亡的主要风险因素,所以实验采用老年小鼠。结果显示,3A2把新型冠状病毒的数量减少近九成,并显著减轻由感染引起的肺组织破坏。

MT1-MMP作为治疗标靶

王博士说:「3A2有很大潜力开发成有效治疗新冠的药物,因为它旨在抑制MT1-MMP的活动,并非增强患者的免疫力,或直接对付病毒。

「我们之前发表的研究,证明3A2还可预防肥胖和糖尿病,即新冠重症和死亡的两个主要风险因素。因此,3A2可能特别适合高危群组,包括高龄和有代谢功能障碍的病人。它亦可能对未来出现的冠状病毒有效,因为对许多细胞进入机制相类似的病毒而言,ACE2都是它们的门户。而在把3A2应用于人类之前,尚需作进一步的研究和实验。」