浸大通訊

新發現助研發新冠標靶藥

2023年3月28日

過去數年，全球遭受2019冠狀病毒病蹂躪，研發疫苗和藥物成為科學家首要任務，而開發2019冠狀病毒病藥物其中兩大挑戰，分別是如何提高對免疫系統較弱患者的療效，以及維持藥物在不同病毒株中的效用。因此，了解新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）進入細胞的機制，對抑制病毒的傳播以及尋找新的治療方案至為重要。

新型冠狀病毒需要以人類細胞膜上的蛋白質「血管緊張素轉換酶2」（ACE2）作為受體，使其得以進入細胞。曾有研究發現，新型冠狀病毒能夠借助可溶性ACE2，感染只有少量ACE2表現的器官。可溶性ACE2與新型冠狀病毒結合後，能將病毒帶到只有少量ACE2表現的細胞，並幫助病毒進入這些細胞。

由浸大中醫藥學院助理教授王凱亮博士帶領的研究團隊，與香港大學微生物學系助理教授袁碩峰博士合作，研究產生可溶性ACE2的生理調節機制與新冠病原的關係。

MT1-MMP調節新型冠狀病毒進入細胞

研究團隊發現，感染新型冠狀病毒會導致更多MT1-MMP被激活。MT1-MMP是一種蛋白酶，對許多生理過程十分重要，會令可溶性ACE2從帶有ACE2的細胞中釋放出來。可溶性ACE2繼而與新型冠狀病毒的刺突蛋白結合，並將病毒運送至未受感染且只有少量ACE2表現的細胞。

另外，實驗品種小鼠（C57BL/6 小鼠）由於體內ACE2與新冠病毒刺突蛋白不能結合，所以先天性不容易受新冠病毒感染，但研究團隊證明，在小鼠注入人類可溶性 ACE2後，能令牠們的肺部受到感染。研究結果揭示，病毒「劫持」宿主酶以增強其傳染性並引發多器官感染的機制。

抗體3A2抑制MT1-MMP活動

為研究MT1-MMP的作用，以及它如何影響病毒感染，研究團隊使用人類細胞培育「類器官」，即一種在體外培植的三維組織結構，用作在實驗室中模擬不同器官。

研究發現，使用單克隆抗體3A2抑制MT1-MMP的活動，能有效減少可溶性ACE2的水平，並將人類肺、心臟和肝臟類器官中新型冠狀病毒的感染程度降低六至八成。此實驗在新型冠狀病毒的原始菌株，以及主要變種如Delta和Omicron上進行，結果也相約。研究結果顯示，MT1-MMP是人體內調節新型冠狀病毒進入細胞的主要因素，亦是新冠藥物的潛在治療標靶。研究成果已刊登於期刊《Nature Communications》。

研究人員進一步測試把3A2應用於受新冠感染小鼠的效果。由於高齡是新冠重症和死亡的主要風險因素，所以實驗採用老年小鼠。結果顯示，3A2把新型冠狀病毒的數量減少近九成，並顯著減輕由感染引起的肺組織破壞。

MT1-MMP作為治療標靶

王博士說：「3A2有很大潛力開發成有效治療新冠的藥物，因為它旨在抑制MT1-MMP的活動，並非增強患者的免疫力，或直接對付病毒。

「我們之前發表的研究，證明3A2還可預防肥胖和糖尿病，即新冠重症和死亡的兩個主要風險因素。因此，3A2可能特別適合高危群組，包括高齡和有代謝功能障礙的病人。它亦可能對未來出現的冠狀病毒有效，因為對許多細胞進入機制相類似的病毒而言，ACE2都是它們的門戶。而在把3A2應用於人類之前，尚需作進一步的研究和實驗。」