浸大研發多功能化合物治療阿茲海默症

2022年8月24日

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李敏教授(左)、黃文成教授(右)及Iyaswamy Ashok博士的研究顯示, 化合物F-SLOH對治療早期阿茲海默症具有很好的潛力。

 

阿茲海默症持續為世界各地長者帶來困擾,由浸大領導的一項研究顯示,一種名為F-SLOH的多功能有機化合物,具備治療早期阿茲海默症的潛力。

研究團隊發現,該化合物能抑制大腦神經細胞的澱粉樣蛋白β(Aβ)聚積,並降低tau蛋白過度磷酸化及神經炎症,可改善阿茲海默症的病理特徵。研究成果已發表於國際學術期刊《Redox Biology》。

阿茲海默症是認知障礙症最常見的成因,佔香港患有認知障礙症華裔長者的65%。該症的病理特徵是大腦神經細胞內Aβ產生異常聚積、tau蛋白過度磷酸化及出現神經炎症,導致神經元減少,引致認知功能障礙。目前尚未有治癒阿茲海默症的方法,現有藥物只能緩解症狀,而抑制Aβ的異常聚積和tau蛋白過度磷酸化,被視為治療阿茲海默症的主要和潛在有效的方法。

以F-SLOH化合物診治阿茲海默症

中醫藥學院副院長及教學科研部教授李敏教授、化學系教授黃文成教授,以及中醫藥學院教學科研部研究助理教授Iyaswamy Ashok博士等組成的研究團隊,致力尋找阿茲海默症的嶄新治療和診斷方法。他們證明一種名為F-SLOH的化合物,能降低阿茲海默症小鼠大腦神經細胞內Aβ的異常聚積、tau蛋白過度磷酸化的水平和神經炎症,並改善阿茲海默症小鼠的學習和記憶能力。

F-SLOH是由黃教授及團隊合成的多功能花青素探針,用於檢測蛋白質和肽等生物物質。它的特點包括能實時顯示大腦中的Aβ聚積、擁有極佳的穿透血腦屏障能力以及低生物毒性。以往的研究顯示,F-SLOH能抑制多種Aβ異常聚積,並且在體外細胞實驗中,能對大腦神經產生保護作用,抵禦Aβ異常聚積所產生的神經毒性。

F-SLOH改善阿茲海默症小鼠的病理特徵

為評估 F-SLOH治療阿茲海默症的成效,研究人員向一組轉基因阿茲海默症小鼠注射或餵飼F-SLOH。組織病理學和生物化學分析研究顯示,接受F-SLOH治療的小鼠,其海馬體與大腦中的Aβ寡聚體(即其中一種Aβ)和Aβ斑塊沉積物(即Aβ團塊),比沒有接受F-SLOH治療的對照組阿茲海默症小鼠顯著減少。

研究人員又發現,F-SLOH可以降低產生Aβ的澱粉樣前體蛋白水平,並降低tau蛋白的磷酸化水平。團隊為轉基因小鼠進行大腦免疫印跡分析,亦發現F-SLOH治療組的澱粉樣前體蛋白及其代謝物水平,顯著低於對照組。

研究人員對接受F-SLOH治療的轉機因阿茲海默症小鼠進行其他實驗,把可溶性和不可溶性tau蛋白從小鼠的腦組織樣本中分離出來。結果顯示,經F-SLOH治療的阿茲海默症小鼠大腦中,不可溶性tau蛋白水平顯著降低,而這種蛋白是形成神經纖維纏結——導致阿茲海默症的其中一個重要病理特徵。

F-SLOH 改善阿茲海默症小鼠的記憶和認知功能

Aβ的聚積,與神經細胞之間聯繫功能出現障礙,以及記憶力下降有密切關係。研究人員進行兩項實驗,測試阿茲海默症小鼠的記憶力。在第一項實驗中,小鼠被訓練在水迷宮中游泳,游至一個浮台並記着它的位置。浮台移除後,研究人員觀察小鼠能否回憶起並游至接近浮台原來的位置。與對照組相比,經F-SLOH 治療的轉基因阿茲海默症小鼠在浮台原來位置游弋的時間較長,較能記住浮台的位置,顯示其記憶力得到改善。

在第二項實驗中,團隊向在封閉盒子裏的小鼠播放一個聲音訊號,再從盒底向其腳部發出瞬間輕微電擊。翌日小鼠被放回沒有電擊的盒子,當研究人員向牠們播放相同的聲音訊號,牠們會因害怕被電擊而繃緊不動。與對照組相比,經 F-SLOH治療的轉基因阿茲海默症小鼠繃緊不動的時間較長。

兩項實驗的結果顯示,接受F-SLOH治療的阿茲海默症小鼠,其記憶力比對照組優勝,表明 F-SLOH能改善阿茲海默症小鼠的記憶及認知功能。

F-SLOH具治療早期阿茲海默症潛力

研究人員還發現,F-SLOH透過激活轉錄因子 EB,降解Aβ 異常積聚、降低tau蛋白過度磷酸化水平和澱粉樣前體蛋白及其代謝物。 轉錄因子 EB 是「自噬-溶酶體通路」的主要調節因子,該途徑是降解細胞內老化的大分子蛋白包括Aβ聚集體等細胞內代謝產物的主要機制。

李敏教授表示:「患上阿茲海默症的患者隨着病情發展,會失去自我生活管理能力,需要長期接受護理。隨着香港人口的老化,阿茲海默症的患病率將會進一步增加,故有迫切需要研發新藥物,以治療或減緩阿茲海默症的惡化。這項研究顯示了 F-SLOH這種化合物,對於治療早期阿茲海默症具有很好的潛力。」

黃文成教授表示:「這項研究首次提供體內動物實驗的證據,證明F-SLOH是一種有效的藥物,在阿茲海默症小鼠模型中,能針對性治療多種神經退行性病理學的變化。這些研究發現能為人類診斷和治療阿茲海默症發揮重要的推動作用。」