星期一,2023年3月20日
香港浸會大學(浸大)科學家領導的研究發現,一種名為MT1-MMP的蛋白酶,是決定「嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2」(SARS-CoV-2,以下簡稱新型冠狀病毒)在人體內傳染的能力,並導致新冠感染影響不同器官的主要因素。研究團隊採用一種名為3A2的人源化抗體,以抑制MT1-MMP的活動,結果令受感染小鼠的病毒量減少近九成,證明MT1-MMP這種蛋白酶有條件成為治療2019冠狀病毒病的標靶。
是項研究成果已發表於國際知名科學期刊《Nature Communications》。
ACE2作為新型冠狀病毒進入細胞的受體
接種疫苗可為人們提供保護,免受2019冠狀病毒病及其併發症的威脅,但它對免疫系統較弱的人士,或面對一些主要變種病毒時,並非經常有效。因此,開發更有效的新冠治療方案,在後疫苗時代仍然是一個巨大挑戰。了解新型冠狀病毒進入細胞的機制,對抑制病毒的傳播以及尋找新的新冠治療方案至為重要。
新型冠狀病毒需要「血管緊張素轉換酶2」(ACE2),作為其進入細胞的受體。ACE2是人類細胞膜上的蛋白質。雖然肺部是受新型冠狀病毒感染影響的主要器官,但ACE2只表現於少部分肺部細胞。
過去有研究發現,新型冠狀病毒依賴可溶性ACE2,也能感染只有少量ACE2表現的器官。可溶性ACE2與新型冠狀病毒結合,將病毒攜帶至只有少量ACE2表現的細胞,並幫助病毒進入這些細胞。
MT1-MMP調節SARS-CoV-2進入細胞
由浸大中醫藥學院教學科研部助理教授王凱亮博士帶領的研究團隊,與香港大學微生物學系助理教授袁碩峰博士合作,進一步研究產生可溶性ACE2的生理調節機制,與新冠病原的關係。
該團隊發現,感染新型冠狀病毒會導致更多MT1-MMP被激活。MT1-MMP是一種對許多生理過程十分重要的蛋白酶,會令可溶性ACE2從帶有ACE2的細胞中釋放出來。可溶性ACE2繼而與新型冠狀病毒的刺突蛋白結合,並將其運送至未受感染且只有少量ACE2表現的細胞。
值得注意的是,團隊證明把人類可溶性 ACE2,注入因為體內ACE2與新冠病毒刺突蛋白不能結合,故先天性不容易受新冠病毒感染的實驗品種小鼠(C57BL/6 小鼠),能夠令牠們的肺部受到感染。研究結果揭示了病毒「劫持」宿主酶,以增強其傳染性,及引發多器官感染的機制。
抗體3A2抑制MT1-MMP活動
為研究MT1-MMP的作用,以及它如何影響病毒感染,研究人員使用人類細胞培育「類器官」,即一種在體外培植的三維組織結構,用作在實驗室中模擬不同器官。
他們發現,使用單克隆抗體3A2抑制MT1-MMP的活動,能有效減少可溶性ACE2的水平,並將人類肺、心臟和肝臟類器官中新型冠狀病毒的感染程度,降低60%至80%。使用新型冠狀病毒的原始菌株,以及主要變種如Delta和Omicron進行實驗,也得到相約結果。研究結果顯示,MT1-MMP是人體內調節新型冠狀病毒進入細胞的主要因素,也是新冠藥物的潛在治療標靶。
研究人員進一步測試把3A2應用於受新冠感染小鼠的效果。在11隻小鼠之中,部份接受3A2治療,部份則作為對照組。由於高齡是新冠重症和死亡的主要風險因素,故實驗利用了老年小鼠進行。結果顯示,3A2把新型冠狀病毒的數量減少近90%,並顯著減輕由感染引起的肺組織破壞。
MT1-MMP作為治療標靶
王博士說:「如何提高對免疫系統較弱患者的療效,以及維持藥物在不同病毒株中的效用,是開發新冠藥物的兩大挑戰。3A2有很好的潛力開發成治療新冠的有效藥物,因為它旨在抑制MT1-MMP的活動,而並非增強患者的免疫力,或直接對付病毒。」
「我們之前發表的研究,證明3A2還可預防肥胖和糖尿病,即新冠重症和死亡的兩個主要風險因素。因此,3A2可能特別適合高危群組,包括高齡和有代謝功能障礙的病人。它亦可能對未來的新發性冠狀病毒有效,因為對許多擁有類似細胞進入機制的病毒而言,ACE2都是它們的門戶。把3A2應用於人類之前,需作進一步的研究和實驗。」
- 完 –